Ficha Técnica

Muchas gracias, Alberto porque las palabras son más de amigo que de merecimiento. Yo también quiero agradecer a los organizadores de este excelente curso que está teniendo una asistencia importante, el invitarme a hablar de este aspecto que realmente era un reto porque no tiene sentido venir a hablar de que hay que tratar la anemia y las alteraciones en el metabolismo calcio-fósforo. El objetivo es si podemos ir a más o algunos aspectos después del tratamiento de la anemia o si el tratamiento de la anemia y las alteraciones del metabolismo calcio-fósforo nos ofrecen algo más que simplemente subir la hemoglobina o normalizar o bajar la PTH.

Entonces la pregunta con la que empezamos es una pregunta que yo hablo con los internistas o con algunos médicos que estaban un poco perdidos hace un tiempo. Es que los médicos, los nefrólogos sólo hacéis que dializar y el enfermo tiene que llegar a diálisis. Vosotros sabéis y estamos convencidos de que hacemos algo más en los pacientes con enfermedad renal crónica, sobre todo para mejorar su tratamiento y mejorar su morbimortalidad.

Entonces ¿qué actitudes son las que hacemos? Lo ha contado excelentemente Isabel, además con una pasión que le caracteriza. Control estricto de la presión arterial, tratamiento de la anemia, alteraciones del metabolismo mineral y óseo, ácidos, metabólica e hiperpotasiomía, lípidos y evitar otros factores de riesgo, así como preparar para terapias sustitutivas renales.

Entonces para hablar de tratamiento de anemia en las alteraciones del metabolismo mineral y óseo voy a comentar que qué opciones tenemos sobre unos factores que son realmente modificables y en la lista de factores de progresión, que es lo que voy a tratar y reducción de la morbimortalidad tenemos que existen unos factores de progresión renal que conocéis, sexo, edad, raza, etcétera, que no son modificables, cada uno nacemos con la estatura que tenemos, con la simpatía que tenemos y con las nefronas que tenemos. En cambio existen otros factores que sí que son modificables donde tenemos que actuar y de hecho actuamos, los ha comentado Isabel perfectamente, pero están apareciendo una serie de factores que unos llaman "no tradicionales" o "no clásicos", se le está haciendo mucho hincapié en control de estos factores porque quizás se olvida, y si no nos olvidamos podemos mejorar la calidad de vida y la morbimortalidad de nuestros paciente, como son la anemia y el metabolismo cardiovascular.

y este es un resumen muy sencillo de las guías. La enfermedad renal crónica, la anemia, es por déficit de EPO, tenemos que excluir las causas de diferentes de sangrando de disférrico de velocifólico, hay que mantener las hemoglobinas por encima de 11 y tratar con agentes eritoproyéticos asegurando una ferritina y una saturación adecuada.

Entonces en vez de hacer varios estudios voy a recopilar en dos o tres diapositivas todos los hallazgos en los múltiples estudios que hay que, por ejemplo, la anemia por qué hay que tratarla, ¿por subir la hemoglobina simplemente, por mejorar la calidad de vida o por mejorar la morbimortalidad? Pues se puede mejorar al morbimortalidad y en 54 de 56 estudios revisados de insuficiencia cardiaca la anemia se asoció a un incremento de la mortalidad, es decir, que algo tiene que ser cuando del 54 al 56 sale mal la cosa, de forma que por cada tres por ciento de descenso en el hematocrito se aumenta un riesgo de muerte en un ocho por ciento y por cada incremento de creatinina a 0-1 se incrementa un riesgo de muerte un seis por ciento.

Este en el estudio ARIC se mostró, hubo unas características muy peculiares de definición: anemia 13-12 y hemoglobina y las creatininas de enfermedad renal como 1,5 y 1,2 con sus limitaciones, se excluyeron los pacientes con enfermedad coronaria y se vio la incidencia de enfermedad coronaria a lo largo de varios años, una media de siete años y se vio que los pacientes, tanto en hombres como mujeres con anemia tenían más aparición de nuevo de enfermedad cardiaca.

Aparte de insuficiencia cardiaca la anemia nos influye en la hospitalización o en la severidad de la enfermedad o insuficiencia cardiaca, pues en todos los estudios que se han analizado los pacientes con insuficiencia cardiaca la anemia siempre se asoció a mayor hospitalización, y esto hay que tenerlo en cuenta en los costes y en la valoración. En el 82 por ciento de los estudios analizados la anemia se asoció a mayor severidad, el paciente hospitaliza más y está peor

La anemia está clarísimo, disminuye la mortalidad, mejora la calidad de vida pero todavía quedan algunas cuestiones por resolver como el nivel objetivo de la hemoglobina en una población heterogénea de pacientes con enfermedad renal crónica.

Entonces han aparecido un par de estudios como el CHOIR, voy a decirlo en castellano, que analiza dos brazos de pacientes con la enfermedad renal crónica de hemoglobina alta 13,5, hemoglobina normal, 11,5, de forma que los niveles objetivos de 13,5, los altos, se asociaron a un mayor riesgo cardiovascular de eventos cardiovasculares, más episodios de hemoglobina alta. Pero esto no es tan sencillo y de hecho reciente en el último número de Nefrología se ha publicado el grupo de trabajo de anemia, como primer firmante el doctor de Francisco, hemos hecho una revisión de este tema dando la opinión del grupo y tal y como se han dicho en muchas esto es altamente criticable, la metodología tiene una serie de problemas, hay una alta tasa de abandono, diferencias a las características basales

pero de la misma forma que en otro estudio en el que se ha basado el warning de la FDA para advertir sobre no subir los niveles de hemoglobina, es el CRIEI en la que ambos grupos, 11 de hemoglobina de objetivo y 12,5. Pero la corrección temprana de la anemia no mejoró el riesgo cardiovascular, de todas también apareció otro problema que aparecieron menos episodios cardiovasculares de los esperados por los cálculos estadísticos, además de otra serie de problemas metodológicos que hacen difícil la interpretación de esto.

Así pues a la luz de estos resultados también no nos vamos a rasgar las vestiduras pero no parece defendible normalizar totalmente la hemoglobina en todos los pacientes, especialmente los pacientes con alto riesgo cardiovascular. Sugiere evitar unos niveles superiores a 13 de hemoglobina y 12 en pacientes de alto riesgo y que esto probablemente pueda reducir la morbimortalidad de estos pacientes, probablemente se requieren más estudios, se requieren estudios randominazos. Y el mensaje que damos en el revisión de Nefrología, en la editorial es la individualización que no es lo mismo un paciente de 80 años en silla de ruedas, diabético, con una vasculopatía periférica que un paciente de 25 años con una nefropatía ligera que haciendo footing los fines de semana que está con enfermedad renal crónica.

El tratado de anemia va a mejorar la tasa de progresión renal. Es una hipótesis basada en datos experimentales en los cuales los mecanismos de lesión que aparece es hipoxia de las células tubulares y daño intersticial, curioso de hablar de hipoxia en un riñón que es un órgano absolutamente vascularizado. Aunque el cortex renal suministra o acontece el 80 por ciento de la vascularización en la médula renal existen unos sums que son sums funcionales, que hace que no siempre esté todo lo irrigado que debiera estar todas las partes del riñón. En la patogenia de las lesiones por anemia y progresión renal influyen los glóbulos rojos que son la principal fuente antioxidante de la sangre y uno de los mecanismos de inflamación de estrés oxidativo que favorece el daño glomerular intersticial.

Entonces esto el Jerom Roser publicó una serie de artículos recientemente, una revisión que yo la recomiendo, que es muy interesante, de forma que unía las lesiones de glomeroesclerosis con destrucción capilar, si se estropean los capilares que hay alrededor del tulo, porque todos recordamos o sabemos que el ovillo glomerular tiene capilares pero nos olvidamos que el flujo tubular es el que hace que el paciente tenga un fracaso renal y que tengan lesiones, déficit de litroproyetina. Entonces ese flujo peritular que se pierde por lesión estructural es lo que va a producir una disminución de la liberación de oxígeno al intersticio e hipoxia, y esto va a perpetuar estas lesiones que acabamos de comentar.

Entonces ¿existe o no existe relación entre la anemia y la progresión renal? Vamos a ser un poco estrictos, basados en evidencia, grado B, grado 2, en las guías CARI analizaron esto en un artículo reciente y vieron que sólo hay siete estudios randomizados que analicen esta problemática, pero todos con escaso número de pacientes, en cinco no hubo un efecto de los agentes eritroproyéticos en la progresión y en dos la época eran conepos los dos, retrasan la progresión renal en no diabéticos, un estudio de Jungers del NDT y un estudio de Gouva, que lo conocéis de Kidney Internacional hace relativamente poco. En cambio hay otros estudios de cortex y alguno randomizado que muestran datos clínicos que pueden sugerir esta hipótesis, como el estudio renal de Brener, el estudio de Ronsing del grupo de Harbin, Piedro Ravany de Crémona o Iseki en Japón

con un porcentaje importante de pacientes este último, en el que, por ejemplo, el renal es muy claro, cuando se separaron por cuartiles de hemoglobina los pacientes en el renal que tenían hemoglobina mayor, 13,8, tenían menos tasa de eventos cardiovasculares. En cambio los que tenían el cuartil inferior eran los que más tasa de eventos de progresión renal y duplicación de la creatinina.

De la misma forma, y perdonar que se vea mal la diapositiva pero es una gráfica del artículo que acabamos de enviar de Lepodial, es un estudio hecho por geendiab en el que se seguían 140 pacientes con enfermedad renal crónica desde 15 hasta 35 ml por minuto de aclaramiento, en el que distinguíamos entre los pacientes que progresaban a enfermedad renal, que incrementaba la creatinina a 25 por ciento o que no progresaba. En el análisis univariante se mostró que los pacientes que progresaban tenían obviamente una hemoglobina menor y tenían una creatinina mayor y tenían un peor índice de CARNOSQUI. Quizá son datos para analizar detenidamente pero ahí están los datos en nuestro país

¿qué pasa con la anemia y la progresión renal? La hipótesis de que la corrección de la anemia puede retrasar la progresión de la enfermedad renal es posible, quizá basada en resultados obtenidos de estudio de cortex y pequeños ensayos clínicos que sugieren la necesidad sin duda alguna de un gran estudio respectivo.

La segunda parte vamos a hablar de las alteraciones del metabolismo óseo mineral y la morbimortalidad. No hay que decir que Isabel martines ha comentado y es una persona experta y ha trabajado mucho en el tema, del tratamiento sobre todo precoz de las alteraciones del metabolismo mineral y óseo, pero eso supone algo más, probablemente suponga algo más, que estamos tratando el riesgo cardiovascular que es de lo que se mueren la mayoría de nuestros pacientes.

Entonces ¿estas alteraciones se asocian a una mayor morbilidad cardiovascular? ¿Su corrección mejora la morbimortalidad o su corrección retrasa la corrección renal? Son preguntas difíciles de contestar pero que a lo mejor vamos a dar unas pinceladas para plantearlo.

El primer estudio que analizó la influencia del fósforo en la morbimortalidad en pacientes no en diálisis es un estudio del grupo de un hospital de veteranos en el que retrospectivamente analizó varios miles de muestras y vieron que a partir de 30 de filtrado de aclaramiento de creatinina por CORCROFT en este caso, se disparaba el nivel de fósforo, y según quintiles con mayor fósforo había mayor mortalidad, porque es un estudio seguido hasta 4, 6 años de media.

¿Qué hace el fósforo entre otras cosas? Pues aparte a nivel cardiovascular incrementa el grosor de íntima-media, aumenta la rigidez arterial, produce trastornos hemodinámicos de incremento de presión arterial, frecuencia cardiaca, presión de pulso, velocidad de onda de pulso, fibrosis cardiaca y enfermedad microvascular, así como calcificación ya sea coronaria, vascular o miocárdica.

El otro aspecto del metabolismo calcio-fósforo es la PTH, la PTH todos sabemos que es mala además de incrementar crónicamente la presión arterial, incrementar el calcito celular, producir hipertrofia ventricular izquierda y fibrosis y favorecer la ateromatosis por medio de insulina e incremento del calcio intercelular e incluso activación del sistema renal de geotensina a través de los receptores de la vitamina B. Ello se muestra en este estudio de María Pilar Marco, del grupo de Lleida, en el que analiza prospectivamente un grupo de pacientes con enfermedad renal crónica y vieron que los pacientes que tenían PTHs más elevadas, más de 465, tenían una mortalidad increíblemente mayor en menos de cinco años que los pacientes que tenían PTHs normales.

Además de fósforo y PTH la vitamina B también juega un papel en esta película, los vasos tienen receptores de vitamina B y entonces ejerce un efecto antiproliferativo porque las células endoteliales y del músculo vascular poseen estos receptores, además de ejercer un papel protector en la ateromatosis porque se madura a través de unas sustancias que interfieren en este proceso, son las metaloproteinasas. Además suprime la renina en el bloqueo renal por geotensina y además inhibe la inflamación proyecto y en papel la arterioesclerosis.

Esto es de agosto, del Kidney, hace un número más o menos, se analizaron los niveles de vitamina B de los pacientes que iniciaban diálisis y veían como estaban, entonces existía un importante déficit de niveles de calcidiol, de 25 y dorsivitamina B3, de forma que los pacientes tenían un porcentaje importante de déficit, en rojo tratados con vitamina B y en blanco no tratados, el porcentaje de pacientes con déficit leve es considerable y muy pocos o menos pacientes tenían niveles normales. El estudio mostró que los niveles disminuidos de vitamina B se asociaban a una mayor mortalidad y que ese incrementado riesgo de mortalidad en los pacientes se producía sobre todo en los que no recibían vitamina B, es decir, es muy malo tener unos niveles bajos de calcidiol y encima no recibir vitamina B.

En nuestro país el estudio OSERCE hemos analizado un grupo de paciente con enfermedad renal crónica y detectamos datos similares, un porcentaje muy elevado, el 81 por ciento de los pacientes que presentaban déficit de calcidiol

¿Esto cómo se relaciona con la morbilidad cardiovascular? ¿Existe una relación? Pues llega un momento en pacientes en diálisis, hizo un estudio interesante analizando rigidez arterial, distensibilidad con unos dispositivos bastante, relativamente complejos y caros pero detectó que el déficit de vitamina B se puede asociar a arterioesclerosis porque se asocia a mayor disfunción endotelial

Estamos buscando el link que una esto y nosotros también en nuestro grupo Javier Nieto presentó a la ETTA y ha sido aceptado en la SEN este año, un análisis bastante más complejo, pero lo resumo en una diapositiva, de forma que calibrado o ajustado a los distintos grados de función renal los pacientes que tenían PTH mayor tenían una mayor presión sistólica y una mayor presión de pulso, quizá estemos encontrando ese enlace entre niveles de vitamina B, PTH y morbimortalidad cardiovascular.

Agarbal ya mostró en un trabajo muy sencillo, que dará lugar seguro a varios estudios, que en los pacientes que toman paricalcitol presentaban menos proteinuria a pacientes con enfermedad renal crónica a dar paricalcitol tenían mucha más reducción de la proteinuria que los que no recibían paricalcitol. Ese es el mensaje que está ahí, quizá pueda ser la respuesta a todos los punto que hemos comentado previamente.

Pero además de todo esto los pacientes se calcifican, sobre todo los pacientes en hemodiálisis. Estas calcificaciones influyen en la morbimortalidad de estos pacientes en diálisis, como muestra este trabajo de Blacher recientemente publicado, el paciente que no está calcificado está con una buena supervivencia y el que tiene un score mayor de calcificación tiene una altísima supervivencia. Pero no solamente la calcificación, ¿y si el paciente tiene una rigidez o tiene un endurecimiento arterial? Presenta una mayor presión de pulso, hipertrofia ventricular, arritmias y se mueren de esto que quizá sea ese link cardiovascular.

Estas calcificaciones no sólo están en diálisis sino que en pacientes en estadíos precoces también se detectan, como ya empiezan a mostrar trabajos, es que no las buscábamos. La activación de los receptores de la vitamina B con vitamina D inhiben esas proteínas que hacen que ocurran la calcificación, si estamos dando vitamina D vamos a parar el proceso de calcificación subclínica mucho antes que aparezca una calcificación en la radiografía de abdomen. Y el exceso de calcio y calcitriol cuidado porque también pueden producir calcificación. Aquí no vale ser doctor, no, es decir, yo no hago nada por si acaso, si no haces nada tienes rigidez, tienes hiperpara y si te pasas y eres un insensato puedes dar calcio y vitamina D en exceso y puedes calcificar al paciente. Yo creo que como todos sentido común.

Esta es la gráfica del mecanismo, el mecanismo es disminución de la activación de los receptores de la vitamina D con aumento de pérdida de masa ósea, activación de PTH, calcificación arterial y eso es lo que cierra la mortalidad cardiovascular resistencia a insulina, hipertrofia ventricular izquierda, etcétera, que es un poco el link que estamos buscando porque realmente es un tema de interés.

Esto es una abstract de la LTA en el que analiza, es un estudio muy interesante que lo he traído porque analiza cómo estaba a nivel basal un grupo de pacientes con enfermedad renal crónica estadío 4 en diálisis y en hemodiálisis, le hacen un TAC, esto es un multicorte que en la situación basal y al cabo de un año lo repiten. Todos los pacientes progresan las calcificaciones, todos, los de hemodiálisis mucho más pero los pacientes con enfermedad renal crónica sin diálisis también progresan y las variables que influyen es en este caso la albúmina, la tasa de detección de calcificaciones en el TAC y los quelantes con calcio administrados.

Pero no solamente son las calcificaciones sino como Gerald London mostró, hay que ir a estadíos precoces, y este es un trabajo que uso mucho de la SMB del año pasado, en el que simplemente con detección de un índice tobillo-brazo, que eso es un doppler que cuesta 600 euros, eso lo podéis pedir a cualquier laboratorio, un índice de tobillo-brazo que se detecta la mortalidad del paciente a cuatro años vista, igual que la arteria coronaria o la cerebral media puede ser un reflejo de la renal o igual que la microinuria o viceversa es un reflejo del resto de la cardiovascular, la detección del índice tobillo-brazo en la arteria pedía es un índice también de lo que pasa en el riñón, sin duda alguna. Yo creo que es de gran interés que dispongamos o que el cirujano vascular o el radiólogo nos haga el índice tobillo-brazo en todos nuestros pacientes con enfermedad renal crónica, es muy sencillo de hacer y muy rápido.

¿Cómo se produce esto? Hay una hipótesis que también hace muy poco la ha escrito Pormolén hace un mes y medio, es lo que llama hipótesis de precipitación-calcificación y está basado en datos experimentales pero es de gran interés. Cuando se dan una dieta con alta cantidad de fósforo en los animales se producen unos cristales de fosfato cálcico en la mitocondria de células tubulares que parece que induce daño túbulo intersticial. Y en estas ratas cuando se les administran quelantes disminuyen esos depósitos de fosfato e histológicamente regresan o disminuyen las lesiones, puede ser una hipótesis de interés.

En los humanos ocurre lo mismo, parece que existe una dificultad para la adaptación a los altos niveles de fosfato a nivel tubular y esa asociación de fósforo y mortalidad se ve fundamentalmente por eventos cardiovasculares de forma que se ha detectado un aumento de incidencia de calcificaciones en pacientes con hiperfosforemia y es de interés esto del heincloto, si no lo habéis oído hablar. Hay dos formas o dos mecanismos que pueden aclarar o explicar esta relación, el heincloto en los doctores que tenían un defecto en heincloto cuando se le da una dieta con alto contenido en fósforo se producen unas calcificaciones vasculares similares a las que tienen los pacientes en diálisis. En cambio este paciente con el defecto del heincloto si le das una dieta sin fósforo ese defecto de gen se normaliza como si fuera un defecto funcional medido por fósforo y más interesante es todavía es el fibroblasto factor 23, que es un importante determinante en la reabsorción de fósforo por el riñón y que interfiere en el mecanismo de presión renal en varios estudios que se acaban de publicar.

Finalizando y a nivel práctico, con todos estos datos que tenemos en la mano, todos los estudios recientes, sin demasiados... yo creo que está el estudio randominazo. ¿Qué tenemos que hacer? ¿Qué podemos hacer por nuestros pacientes? De entrada normalizar los niveles de vitamina B, ergocalciferol o vitamina D natural muestra un beneficio de los niveles de PTH si el tratamiento consigue normalizar dichos niveles, siendo más evidente en estadíos más precoces, esto es un artículo recientemente publicado en el que se producen cambios en niveles de vitamina B y PTH tras normalizar las cifras de vitamina D natural, y además limitar la ingesta de calcio para evitar tomar más de un 1,5 gr de calcio

elemento como dicen estas recomendaciones finales. ¿Qué tenemos que hacer? Carbonato cálcico no más de 1,5 gr en estadíos precoces, para fomentar el calcio, bajar el fósforo y bloquear la PTH, medir niveles de calcidiol, considerar a partir de 30 adecuados y corregir el déficit si está presente. Si existe PTH más del nivel que le corresponda para su estadío y el calcio y fósforo está normal análogos de la vitamina B, calcitriol o calcidiol si el hígado no está mal, no se recomienda más de 1,25 diario, que eso es una pastilla de rocaltrol días alternos, 0,25, activadores selectivos de la vitamina D, paricalcitol cuando dispongamos de ellos, que tienen una serie de ventajas, cuidado con el riesgo de hipercalcemia subiendo de esta dosis que es cuando tenemos riesgo y no dar calcitriol si existe hipercalcemia o hipertrosbaremia y sobre todo monitorización periódica, al paciente hay que controlarlo, hay que bajarle su riesgo cardiovascular pero hay que monitorizarlo.

De esta forma concluimos que la enfermedad renal crónica precisa un abordaje multidisciplinario por la interacción de la mayoría de sus complicaciones, anemia, alteraciones del metabolismo mineral y óseo, enfermedad cardiovascular, que la anemia es un factor de riesgo independiente para la aparición de acontecimientos cardiovasculares que probablemente para la progresión de esta enfermedad renal crónica. Estudios retrospectivos muestran que el tratamiento precoz de la anemia reduce el riesgo cardiovascular. Estos datos deberán ser confirmados en estudios randominazos, que el nivel de hemoglobina objetivo debe ser clarificado no existiendo datos contundentes que nos indiquen un nivel determinado

Dado el importante número de paciente con enfermedad renal crónica y enfermedad cardiovascular, y su posible relación con las alteraciones metabolismo mineral y óseo, es importante la monitorización de niveles de vitamina B, calcio, fósforo y PDH, así como su corrección. En los pacientes con enfermedad renal crónica la hiperfosforemia no sólo es un factor de riesgo de mortalidad sino que también actúa como factor de progresión renal y por ello es importante mantener un fósforo en el rango normal. Y en general para todo esto que hemos comentado se necesitan estudios prospectivos randomizados para conocer exactamente el peso pronóstico de estos factores en la morbimortalidad en la enfermedad renal crónica.