Web de la Sociedad Española de Nefrología
CONFERENCIA SOBRE LOS ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS Y CLÍNICOS DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE NEFROLOGÍA
ENSAYO CLÍNICO ABIERTO DEL EFECTO DEL BLOQUEO DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA SOBRE LA PROGRESIÓN DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA TIPO 2
 
Diapositivas y transcripción
 Descargar Presentación en Power Point


Gema Fernández
 
 

 
Opción 1 Video + Audio + Diapositivas


 
 
-
 
Ningún sponsor.
 
 
 
 

Diapositiva número: 1


   
No es ninguna novedad hablarles del efecto del bloqueo del sistema renina angiotensina sobre las globeronefritis proteinúricas, entre ellas la nefropatía diabética.


Diapositiva número: 2


   
En el año 2001 salió publicado el estudio renal en el que pacientes con nefropatía diabética establecida el criterio de inclusión fue un cociente microaluminuria, creatinina superior a 300 mg/gr que fueron tratados con Losartán a dosis de 100 mg/día, redujeron el riesgo de duplicar creatinina o de alcanzar insuficiencia renal crónica termina en un 16% cuando se comparó a cualquier otro grupo o fármaco hipotensor distinto a IECA o ARA2.


Diapositiva número: 3


   
Resultados muy similares se obtuvieron en el estudio IDNT, publicado en el mismo número del New England, en este caso los pacientes con nefropatía diabética también establecida el criterio de inclusión fue una proteinuria mayor de 0,9 gr/día que se trataron con Idesartán a dosis de 300 mg/día, redujeron el riesgo de duplicar creatinina o de alcanzar insuficiencia renal crónica terminal en un 24% cuando se comparó a Lodipino y en un 19% cuando se comparó a placebo.


Diapositiva número: 4


   
Un dato destacado de estos dos estudios fue que el efecto nefroprotector ocurrió fundamentalmente en aquellos enfermos que consiguieron reducir la proteinuria. Así en aquellos enfermos en que la proteinuria se redujo un 30% o más respecto a su basal, el riesgo de duplicar creatinina se redujo en un 54% mientras que si la reducción de proteinuria fue inferior al 30% este riesgo se redujo pero menos, al 1,24%. El efecto de los ARA2 sobre la proteinuria es dosis dependiente, esto ya nos lo dijo este estudio realizado por Rosing, en que pacientes con nefropatía diabética, en este caso microaluminúrica, fueron tratados de forma secuencial con 300, 600 y 900 mg de Ibesartán. El tratamiento con Ibesartán supuso una reducción del 52% de la microaluminuria con una reducción en la tensión arterial de 8 mm de mercurio en la sistólica y de 6 de la diastólica. Cuando los enfermos fueron tratados posteriormente con 900 mg de Ibesartán se consiguió una reducción adicional del 15% de la microalbuminuria, sin que se produjera ningún efecto sobre las cifras tensionales. Además y de forma interesante, como vemos en la gráfica de abajo, añadir Ibesartán de 900 mg tuvo un efecto de mayor reducción de la microalbuminuria en aquellos pacientes que se habían quedado con microalbuminuria más alta tras 300 mg de Ibesartán.


Diapositiva número: 5


   
Es muy posible por tanto que la dosis óptima de los ARA2 y de los IECAs para el efecto antiproteinúrico no coincida con las dosis para controlar la tensión arterial y que probablemente son estas las que aparecen en ficha técnica puesto que son con el objetivo para el que se estudiaron o salieron al mercado. Este es un estudio con una N muy pequeña pero que me parece muy ilustrativo, un estudio de Laberman en el que los pacientes fueron tratados de forma secuencial con dosis crecientes de un ARA2, Losartán y de un IECA, Disinopril. El efecto máximo antiproteinúrico se consiguió con 100 mg de Losartán, no consiguiéndose un efecto adicional con 150 y con Lisinopril se alcanzó con 40 mg de Lisinopril, no se probaron dosis mayores.


Diapositiva número: 6


   
Todos sabemos que la respuesta a los IECAs y a los ARA2 no es universal en todos los pacientes diabéticos, se ha hablado del posible fenómeno de escape de las vías alternativas para la síntesis de Angitensina 2 en el caso de los IECAs y se ha hablado del no bloqueo de los AT2 en el caso de los ARA2. Los ARA2 bloquean selectivamente los AT1s a los que tradicionalmente se les ha adjudicado un papel muy profibrogénico a través de elementos como el TEGC BETA o el PDGF que producen finalmente a la fibrosis y a la fibrosis renal. Sin embargo los AT2 a los que históricamente o tradicionalmente se les había atribuido un papel menos importante probablemente cuantitativamente están menos representados en el riñón pero cada vez existen más evidencias a través de moléculas como la astopontimia o de la síntesis del óxido nítrico, también favorece y finalmente inducen fibrosis y esclerosis renal.


Diapositiva número: 7


   
Este es un estudio experimental realizado en ratas por el grupo de Ejido en el que los pacientes fueron tratados con bloqueo del sistema renina angiotensina, fueron tratados con Quinatril, Losartán y con esta molécula, PD123, que es un inhibidor selectivo de la AT2. Vemos cómo cuando se trataron sólo con Losartán se redujo lo que se mide en el eje de abscisas, es la expresión RNMA en moléculas fibrogénicas o medidores de la información. Cuando se trataron con Losartán se produjo una reducción sólo moderada en la expresión de estas moléculas, sin embargo se consiguió una reducción mucho más importante cuando se trataron con Losartán y con este bloqueante selectivo de los AT2.


Diapositiva número: 8


   
Basados en todos estos antecedentes fisiopatológicos que les he mostrado hace un par de años se publicó el estudio Cooperate realizado en glomerulopatías proteinúricas no diabéticas. Los pacientes fueron tratados de forma aleatoria con un IECA, Tandolatril 6 mg/día, Losartán 100 mg/día y la combinación de ambos a la misma dosis. Aquellos que se trataron con la combinación la probabilidad de duplicar creatinina o de alcanzar insuficiencia renal crónica terminal ocurrió sólo en un 11% frente al 23% y el 24% de la monoterapia.


Diapositiva número: 9


   
El estudio PRONEDIE es un ensayo clínico en fase 3, abierto, multicéntrico, aleatorizado para valorar el efecto del bloqueo del sistema renina angiotensina con inhibidores de la enzima de la conversión el Isinotril, lo que antes de los receptores AT1s de angiotensina 2 y su combinación sobre la progresión de la insuficiencia renal crónica en la nefropatía diabética establecido de la diabetes tipo 2.


Diapositiva número: 10


   
Este estudio fue diseñado por un grupo, Vicente Barrio, José Luño, Manuel Opraga, Soledad García de Vinuesa y yo. En el reparto de tareas nos tocó ser los promotores a Pepe Luño y a mí. Está financiado con una beca FIS y una beca de la Sociedad Española de Nefrología, de la convocatoria 2002. Además contamos con la colaboración de Bristol Mayers para el pago a los investigadores y contamos con la colaboración del Laboratorio Universitario de la Complutense de Madrid para determinaciones de algunos parámetros bioquímicos.


Diapositiva número: 11


   
Los objetivos del estudio... el objetivo primario como en la mayor parte de los estudios similares a este son progresión de insuficiencia renal crónica definida como un incremento del 50% de la creatinina sérica basal o necesidad de iniciar tratamiento renal sustitutivo y como objetivo secundario reducción de proteinurias, seguridad y tolerancia al tratamiento combinado de Lisinopril y Ibesartán a la dosis que hemos utilizado y morbimortalidad cardiovascular.


Diapositiva número: 12


   
Los criterios de inclusión fueron edad entre 35 y 75 años, diabetes melitus de larga evolución, diagnóstico clínico compatible con nefropatía diabética establecida de acuerdo a la práctica clínica habitual excluidas otras causas de insuficiencia renal y sin precisar confirmación histológica. Insuficiencia renal grado 2.3, aclaramiento entre 30 y 90 con una proteinuria con un coeficiente mayor de 300 mg/gr en micción espontánea y una orina de 24 horas. Criterios de exclusión diabetes mal controlada, hemoglobina glicada superior a 10%, hipertensión arterial estadío 2, potasio sédico basal superior a 5, proteinuria mayor a 15 o situación clínica de Anasarca, enfermedad sistémica, enfermedad cardiovascular grave, enfermedad cardiaca polmunar o hepática grave, hepatopatía ciba por virus de BCOHIV, neoplasia activa, excepto el vasocelular y el espina celular y gestación o ausencia de anticonceptivo eficaz.


Diapositiva número: 13


   
Este es el cronograma del estudio, se hace una visita inicial en la que se hace la preselección del paciente, se informa al paciente del estudio y se entrega el consentimiento informado. Si el paciente está de acuerdo y si está en tratamiento previo con IECA o con ARA2 se hace un lavado de un mes y después de ese mes se hace una analítica que recoge hemograma, bioquímica y orina de 24 horas y se chequea que efectivamente el paciente cumple los criterios de inclusión y no los de exclusión. Se asigna a la medicación, la aleatorización se hizo en proporción 1-1-2 IECA ARA2 y se estratificó por proteinuria en más o menos de 2 gr en 24 horas. Ya en la visita cero se inicia el tratamiento con Lisinopril a dosis de 10 mg, Ibesartán a dosis de 150 y la combinación de ambos a mitad de dosis, para obviar el efecto de la dosisdependencia en caso de que la combinación fuera superior. Posteriormente se hacen dos visitas mensuales en las que se va titulando la dosis hasta alcanzar en la visita dos dosis de Lisinopril de 40, Ibesartán de 600 y 20 y 300 de la combinación. A partir de aquí son visitas cuatrimestrales hasta alcanzar el mes 40.


Diapositiva número: 14


   
Además de las determinaciones bioquímicas habituales en la visita cero en el mes 4, en el mes 12 y al finalizar el estudio está prevista la recogida de sangre y orina de archivo. Para recoger parámetros de inflamación ITGC BETA, balance fibrinolítico y el factor bombilegrán, y la 8 EPI PG2 ALFA en orina, y si entre tanto sale algún otro marcador intentaremos hacerlo.


Diapositiva número: 15


   
Además en todas las visitas se chequeará la muerte cardiovascular, la insuficiencia cardiaca que requiere ingreso a la revascularización, coronariografía, infarto o amputación.


Diapositiva número: 16


   
Los objetivos terapéuticos a conseguir durante el estudio en todos los enfermos serán tensión arterial inferior a 13-8.5, si la proteinuria es mayor de 1 gr intentar 125-75, control de la glucemia con una hemoglobina glicosilada inferior al 7%, control de la disglipemia con un LDL colesterol inferior a 100 y ante la reacción plaquetaria en todos los pacientes.


Diapositiva número: 17


   
Es un estudio multicéntrico en el que participan 23 hospitales a los que quiero agradecer su participación.


Diapositiva número: 18


   
Quisiera detenerme dos minutos para explicarles lo que nos ha supuesto poner en marcha este ensayo clínico sin un promotor de la industria, un promotor que somos nosotros. El estudio al ser un estudio multicéntrico ha tenido que pasar comités éticos en cada uno de los hospitales. Al reunir un número de hospitales por comunidad autónoma en Andalucía y en Madrid hemos podido pasar el comité ético regional y se han pasado además en 14 comités éticos hospitalarios, es decir, ha habido que preparar documentación que casi nunca era igual, para 16 comités éticos distintos. Esto ha supuesto un pago en tasas en 4.200 euros, muchos de los comités no nos han cobrado al tratarse de un promotor particular, y a este dinero hay que sumarle un trabajo ingente en papeleo, en un trabajo para el que no estamos formado, del que muchos de ellos desconocemos. Hubo que hacer diez modificaciones mayores y diez menores, cuatro modificaciones del consentimiento informado, es decir, un mismo ensayo clínico tiene cuatro versiones distintas del consentimiento informado dependiendo de la comunidad autónoma y del hospital del que estemos hablando, y una modificación de la hoja de información al paciente. La Agencia del Medicamento fue también una burocracia tremenda, aunque nos resultó barato, sólo 95 euros, y el seguro de responsabilidad civil nos costó 12.600 euros. En total nos hemos gastado antes de empezar el estudio 18.000 euros, el total de la beca de la SEN.


Diapositiva número: 19


   
La recogida de la base en la recogida de datos se va a hacer de forma informatizada a través de una hoja que está en Internet, esta es la página inicial en la que cada hospital tiene una clave y un nombre de usuario y una clave de acceso al que entra y aparece el listado de los pacientes que ha incluido. A partir de esta página se va moviendo y va incluyendo las diferentes visitas y los eventos que van ocurriendo.


Diapositiva número: 20


   
Este es, por ejemplo, una página de la visita -2 de uno de mis pacientes.


Diapositiva número: 21


   


Diapositiva número: 22


   
Este estudio acaba de terminar su periodo de inclusión en diciembre del 2006 y, por tanto, los datos que les puedo presentar son minimamente los datos basales, apenas dispongo de datos evolutivos.


Diapositiva número: 23


   
Estas son las características basales, por llamada telefónica a mediados de diciembre había 130 pacientes incluidos, según la llamada y la información que nos dieron los investigadores de cada centro y aproximadamente unos 30 pacientes preseleccionados, no sabemos cuántos pacientes habrán sido finalmente incluidos. Sin embargo con pacientes incluidos en la base de datos solamente tenemos 81, que son de los datos sobre los que le puedo presentar resultados. La randomización resultaron 46 pacientes incluidos en combinación, 14 en Ibesartán y 21 con IECA, con Lisinopril. No hubo diferencia significativa al menos en los datos que disponemos hasta el momento en ninguna de las características demográficas ni bioquímicas que estudiamos. La tensión arterial estuvo en 150, 152 y 154. Los datos están expresados en media y en el paréntesis en intervalo de confianza el 95%. La tensión arterial diastólica estuvo alrededor de 80 mm de mercurio, el peso fueron pacientes obesos, 83 kilos, 77 y 82, la hemoglobina sérica en 13 gr, 13,6, 13, la creatinina 1,5, 1,4, 1,5, que supuso un aclaramiento medido con orina de 24 horas, de 55, 59 y 54. El potasio sérico 4,3, 4,3, 4,5, la albúmina alrededor del 3,8, el colesterol 187 y me sorprendió este dato porque es posible que estemos haciendo mejor las cosas de lo que nos parece, en la visita basal ya muchos de los pacientes tenían un LDL colesterol cercano a 100 que era uno de los objetivos a conseguir durante el estudio y la hemoglobina glicosilada era excelente, 7% en los tres grupos. La microalbuminuria fue 2.200 Lisinopril, 2.400 Ibesartán y en la combinación 2.300.


Diapositiva número: 24


   
Los datos que voy a presentar ahora son hasta el mes 8 y considerando que en muchos de ellos la N es muy pequeña, por tanto no voy a poder hablar de diferencias significativas en ningún caso más que de tendencias. La función renal no hubo diferencias ni significativas ni clínicamente relevantes en el mes basal ni al mes 4 ni al mes 8, al mes 8 la creatinina en marrón en el tratamiento combinado fue de 1.5 y 1.57 en monoterapia. Para presentarles estos estudios he decidido para que la N fuera un poco más alta unir la monoterapia en un único grupo puesto que la randomización era 1, 1, 2 y la combinación en otro grupo. El aclaramiento de creatinina medido por orina de 24 horas, 57-51 y 59-54 a los 8 meses.


Diapositiva número: 25


   
En cuanto a la microalbuminuria en el grupo tratado con monoterapia la microalbuminuria pasó de 2.353 mg 24 horas a 2.103 y en el grupo de tratamiento combinado de 2.105 a 1.542. La N es muy pequeña, insisto, la reducción en la microalbuminuria en la monoterapia fue de un 11%, quizá un poco menos de lo esperado y según comunican en otros estudios, y de un 27% en el tratamiento combinado.


Diapositiva número: 26


   
Los otros objetivos que nos habíamos planteado en el estudio no hubo diferencias en la tensión arterial sistólica, aunque posiblemente la tensión arterial 150-46 a los 4 meses y 148-47 a los 8 meses fue un poco más alta de lo que podríamos considerar como control óptimo. La tensión arterial diastólica sí que lo estuvo y no hubo diferencia significativa entre los dos grupos. La hemoglobina glicada desde el principio tenía control bueno y así se ha mantenido, 7,1-7, 6,9-7,1 y tampoco hubo diferencias entre los dos grupos en LDL colesterol, que ya en la visita 4 estaba por debajo de 100 en los dos grupos y así se mantuvo en el mes 8.


Diapositiva número: 27


   
El potasio sérico en la visita basal después del lavado fue de 4.3 en la monoterapia y de 4.5 en el tratamiento combinado. En el mes 4 ya con la dosis óptima de los dos fármacos subió apenas 0.3 en el grupo de monoterapia y 0.1 en el tratamiento combinado, y a los 8 meses se mantuvo más o menos igual y sin diferencias ni clínicamente relevantes ni estadísticamente significativas. La hemoglobina que en algún estudio, en concreto en el estudio de Rosing, con dosis supraterapéuticas de ARA2 habían comunicado anemización importante, en nuestro estudio al menos al octavo mes no hemos visto ninguna diferencia.


Diapositiva número: 28


   
Conclusiones, he preferido ser conservadora y no atreverme, les invito a futuras presentaciones de este estudio en el que podamos ofrecerles datos un poco más concluyentes que pueda decirles algo más. Muchas gracias a todos.