Gracias a vosotros por habernos invitado. Durante los próximos minutos mi objetivo es mostrarles a ustedes aquellos aspectos más importantes del documento de consenso que hemos realizado recientemente la Sociedad Española de Nefrología y la Sociedad Española de Química Clínica.

Con recomendaciones sobre la utilización de ecuaciones para la estimación del filtrado glomerular en individuos adultos.

Este documento tiene como principales objetivos mejorar la detección de la enfermedad renal crónica, estableciendo para ello una serie de recomendaciones dirigidas a los clínicos, a los nefrólogos, a los no nefrólogos y a los laboratorios sobre el uso de estas ecuaciones, persigue también facilitar la implementación en los informes del laboratorio clínico de una estimación del filtrado glomerular obtenido a través de una ecuación, pretende homogeneizar criterios en cuanto a la selección del tipo de ecuación a utilizar, a los criterios para su utilización, a la forma de expresión de los resultados y a la forma de interpretar estos resultados y para ello este documento se basa, trata sobre tres aspectos, por qué son necesarias las ecuaciones, qué ecuación se tiene que utilizar y cuáles son las limitaciones a su uso.

Desde un punto de vista metodológico con los medios que disponíamos hemos intentado ser lo más rigurosos posibles, para ello este grupo de trabajo de función de renal de la Sociedad Española de Química Clínica, un grupo de trabajo multidisciplinar en el cual participan tanto nefrólogos como bioquímicos clínicos, procedieron a una búsqueda exhaustiva, evaluación crítica y síntesis de toda la evidencia científica disponible, sí que es verdad que evidentemente nos basamos en algunos documentos más que en otros y tienen mayor representatividad fundamentalmente las guías de práctica clínica Kdoqi, y con toda esta información se elaboró una primera versión del documento que fue enviado a dos grupos de revisores independientes del Comité Científico y de la Sociedad Española de Química Clínica y de la acción estratégica de la S.E.N.

Se recogieron los comentarios que ellos hicieron y ello dio lugar a la versión final del documento que ahora les voy a presentar.

El documento en sí consta de doce recomendaciones, seis recomendaciones de carácter más general o más clínico y otras sobre aspectos más técnicos, más dirigidos a los laboratorios. Siempre que ha sido posible cada una de estas recomendaciones se acompañan de la fuerza de evidencia de la fuerza de la recomendación en que se sustentan, siguiendo para ello los criterios de la National Kinder Foundation que establece tres fuerzas de recomendación, una recomendación de grado máximo cuando existe una fuerte evidencia científica, que se marca con la letra A, una cuando existe una fuerza de recomendación moderada, marcado con la letra B, y una fuerza de recomendación basada en la opinión del grupo de trabajo o en una débil evidencia científica que se marca con la letra C. ¿Cuáles son estas recomendaciones? Yo he hecho una selección de algunas de ellas, las más relevantes. Las dos primeras que les voy a mostrar aquí hacen referencia a cómo se debe de evaluar la función renal, y esas dos recomendaciones nos dice que el filtrado glomerular es el mejor índice o es el mejor estimador de la función renal y que la medida de la concentración plasmática de creatinina no debe de ser utilizada como única prueba para evaluar la función renal. La utilización del filtrado glomerular presenta una serie de ventajas, por una parte se afecta tanto por enfermedades glomerulares como por enfermedades tubulointersticiales. El grado de afectación es paralelo al grado de lesión y el grado de afectación se correlaciona también con la presencia de complicaciones. La otra recomendación que hacemos referencia, es por todos conocido, por todos ustedes, que la medida de la concentración de creatinina es un parámetro aunque específico poco sensible para evaluar la función renal, que está sujeta a unas grandes fuentes de variación interindividual: el peso, la masa muscular, la edad, el sexo, el grupo racial, y que todo ello invalida la utilización de los valores de referencia poblacionales y que en determinados grupos de población, especialmente en gente mayor y ancianos van a ser necesarios descensos muy importantes del filtrado glomerular para que la concentración de creatinina se sitúe por encima del límite superior de referencia. ¿Cómo debemos entonces evaluar la función renal?

Pues mediante el uso de ecuaciones que tengan en cuenta todas aquellas variables de confusión que interfieren a la relación entre la creatinina y el filtrado glomerular. Estas ecuaciones, hasta la fecha se han publicado más de cuarenta, algunas tan conocidas por todos ustedes como es la ecuación de Coprovcol y muy ampliamente utilizada, pero la Sociedad Española de Química Clínica, la Sociedad Española de Nefrología, a través de este documento de consenso y siguiendo las directrices de todas las sociedades internacionales recomiendan a los laboratorios y a los clínicos que utilicen hasta no disponer de una nueva ecuación mejor, de momento lo que se tiene que utilizar es la ecuación de MDRD 4 variables o una variante aparecida posteriormente que es la que se denomina MDRD y DMS. No me extenderé sobre la ecuación de MDRD 4, proviene del análisis retrospectivo del estudio MDRD. Es una ecuación obtenida en individuos con insuficiencia renal que presentaban unos filtrados glomerulares calculados con un gol estándar, unos filtrados glomerulares medios situados entorno a los 40 ml/minuto estandarizado a 1.73 y que contempla como variables la concentración plasmática de creatinina, la edad, el sexo y dos grupos raciales, el grupo blanco y los afroamericanos. Desde la publicación de esta ecuación han sido numerosos los estudios que han intentado validarla en poblaciones distintas a las que fue diseñada, a poblaciones sin insuficiencia renal. Sin embargo, cuando se han querido combinar o ver los resultados de estos estudios se ha visto que mostraban grandes discrepancias y ello era debido en parte a la metodología estadística utilizada en cada uno de ellos pero en parte, y en muy buena parte diríamos, debido a un problema metodológico ligado a la determinación de creatinina.

Esta diapositiva que les muestro aquí, cuando nosotros hacemos una prueba en el laboratorio, y esto es válido para la mayoría de las pruebas pero lo hemos centrado ahora en la determinación de creatinina, hay unas fuentes de variación en el resultado que vamos a obtener. Estas dos fuentes de variación son fácilmente identificables como tres tipos de fuentes de variación, por un lado la imprecisión, cuando yo repito la misma muestra inmediatamente es muy difícil que me repita exactamente el mismo resultado y esto es inherente a cualquier método de medida por bueno que sea. Lo que sí que es cierto, como mejor sea el método de medida menos imprecisión tendrá. Otro problema que tenemos es el de las interferencias, tienen que saber ustedes que el método que nosotros utilizamos en el laboratorio para medida de la creatinina, que es el método de Safé mide además de creatinina otros cromógenos presentes en el plasma, y cada método tiene una susceptibilidad determinada para medir estos cromógenos. Y luego un problema muy importante y que ha tenido más trascendencia que es el problema de la calibración. ¿Qué es un calibrador? Un calibrador es aquel material que utilizamos en el laboratorio con una concentración conocida del analito que queremos determinar y que este calibrador lo utilizamos para obtener los resultados de las muestras de los enfermos. El calibrador ideal es aquel calibrador que cumple una serie de requisitos, estos requisitos son que este valor asignado del analito a determinar ha sido obtenido mediante un método de referencia si existe, o bien de forma directa o bien a través de una serie de pasos sucesivos y claramente identificables, que es lo que se conoce como trazabilidad. El método de referencia para la creatinina es el aspectometría de masas por dilución isotópica, que corresponde a las siglas en inglés de IDMS que les mostraba en la diapositiva anterior. Otra característica ideal es que este calibrador presente además características similares a la del espécimen en que se va a determinar, es decir, que no sea un calibrador acuoso, sino que sea matiz humano, suero humano. En la medida en que los distintos laboratorios utilizan calibradores que se ajustan más o menos a estos o de forma distinta a estos estándares de máxima calidad vamos a introducir también una nueva fuente de variabilidad, una nueva fuente de variabilidad que tiene mayor repercusión para aquellos valores de filtrado glomerular superiores a 60, para aquellos valores de creatinina próximos a los límites de referencia, los próximos a la normalidad.

Desde el laboratorio se están haciendo desde hace tiempo distintas estrategias para mejorar todo este problema que tenemos con la medida de la creatinina, que no es nuevo ahora, lo que sí que ahora se ha destapado todavía más. Y ¿de cuánto estamos hablando? Si cuantificamos este error ¿estamos hablando de un error muy grande, poco grande o de qué estamos hablando? Lo que les presento aquí es el resultado de un estudio que se hizo en laboratorios americanos, que se publicó hace relativamente... creo que fue el año pasado, en la cual a 500 laboratorios americanos se les enviaron unas muestras de suero humano, una muestra de suero humano, varias alícuotas, que estaban valoradas respecto al método de referencia para ver qué resultados daban. El valor diana, el valor verdadero de este material era de 0,9 mg/decilitro, un valor próximo a la normalidad donde tienen más impacto los problemas de estandarización. ¿Qué es lo que ocurría? En el eje de abscisas lo que ven son las distintas casas comerciales, verán que hay algunos números que están repetidos, hay varios unos, varios doses, porque cada casa comercial puede tener distintos analizadores y además cada analizador utiliza distintos métodos de medida de creatinina, uno puede ser el enzimático, otro el llefe cinético, otro el llefe punto final. Entonces esta línea horizontal que pasa por el C2, en el eje de ordenadas lo que vemos es el grado de desviación en valor absoluto respecto al valor diana que tenían que dar. En condiciones ideales todos los valores tendrían que haberse situado por encima de la línea del cero. Lo que creemos es que hay una gran dispersión de resultados, hay un grupo de métodos que sistemáticamente, o un grupo de métodos que sobrevaloran el valor de la creatinina y no lo sobrevaloran poco, lo sobrevaloran en algunos casos bastante, para un valor de 0,9 dicen 0,2 mg/decilitro más, y otros que sí que están dando en la diana y corresponden a este grupo de aquí. Y lo que vemos también es que existe otro problema, hay laboratorios muy poco imprecisos, pero hay laboratorios con grupos o métodos que tienen una gran imprecisión. Los resultados pueden ser... este problema de la imprecisión también es importante. Evidentemente este problema afecta a la creatinina históricamente, no es nada nuevo, lo que pasa también va a afectar a las ecuaciones porque estas ecuaciones utilizan la creatinina en su medida.

Yo he intentado hacer una síntesis, un poco a ver por sintetizar información, y el 95% de los laboratorios en una situación muy ideal dan valores que se encuentran si el valor llega a 0,9 entre 0,88 y 1,05. El valor diana calculado, suponiendo que este valor de creatinina correspondiese a una señora de 80 años y de raza blanca le daríamos que tiene un filtrado superior a 60. El 95% de los laboratorios van a dar resultados entre 54 y 60 pero habrá algunos laboratorios, aquellos que están más en los extremos, que los valores de creatinina serán muy distantes del valor diana que tienen que dar y darán valores de 0,6 el más bajo o de 1,37 para el mismo valor de 0,9, lo que introducido en una ecuación de MDRD nos da filtrados que pueden oscilar entre 40 y más de 60, por lo tanto tenemos un problema grave en algunos casos sobre el problema de la calidad metodológica de la medida de creatinina.

Es por este motivo que a finales del 2005, concretamente en diciembre del 2005 apareció una nueva ecuación y esa nueva ecuación es la que se conoce como MDRD - IDMS. Esta nueva ecuación surge tras la recalibración del método original donde se realizó el estudio MDRD y de recalibrarlo respecto a un método que había mostrado que tenía una gran exactitud, una gran exactitud que había sido demostrada cuando a este método se habían pasado por él calibradores y material de control valorado respecto a espectrometría de masas por dilución isotópica IDMS. Entonces se vio que las muestras del estudio original daban resultados sobre un 4,5% superiores a las que tendrían que haber realmente dado, al valor verdadero. Es por eso que hay una nueva ecuación que es la que deben de utilizar aquellos laboratorios cuyos métodos de trabajo presentan trazabilidad respecto a la espectrometría de masas por dilución isotópica, y estos son los propios laboratorios los que tienen capacidad suficiente como para decidir si su método tiene trazabilidad respecto al método de espectrometría de masas por dilución isotópica o no. Esa segunda ecuación, fíjense que lo único que varía es la ordenada y el origen, porque lo que intenta compensar es la sobrevaloración de las muestras iniciales.

La última recomendación clínica que he seleccionado es referente a otra práctica habitual que es el aclaramiento de creatinina y la evidencia científica actual demuestra que en la mayoría de las ocasiones el aclaramiento de creatinina no mejora la estimación del filtrado glomerular obtenido a través de una ecuación. Es por todos conocidos los problemas que derivan de la recogida de orina de 24 horas, especialmente en gente mayor con problemas de continencia, lo que supone para los laboratorios trabajar con orinas de 24 horas y la gran variabilidad biológica que tiene esta determinación, con lo cual todavía se le dificulta más la interpretación de resultados.

Quedan dos recomendaciones, las siguientes dos recomendaciones son más específicamente dirigidas a los laboratorios clínicos y nos dicen... y recomiendan que los laboratorios clínicos acompañen el resultado de la medida de creatinina plasmática y el valor del filtrado glomerular estimado a través de una ecuación, pero homogeneizando criterios y utilizando o MDRD o MDRD-IDMS.

Muy importante, los valores del filtrado glomerular se deben informar de la siguiente manera: aquellos valores de filtrado glomerular obtenidos con una ecuación superiores a 60 deben de informarse como tales y no con el valor obtenido a través de la ecuación, eso es muy importante, y aquellos valores de filtrado glomerular obtenido a través de una ecuación inferiores a 60 sí que se pueden acompañar del resultado real obtenido a través de la ecuación, y es evidente que la causa de ello radica fundamentalmente en la población origen de esta ecuación, una población con insuficiencia renal.

En la cual en este gráfico de Blanc Hangman, yo no sé si están ustedes muy habituados a verlo. En este gráfico se expresa en el eje de abscisas el promedio del filtrado glomerular medido a través de un gol estándar y el estimado a través de una ecuación, y en el eje de ordenadas las diferencias entre el estimado mediante una ecuación y el medido. Idealmente no han de haber diferencias y, por lo tanto, los valores se han de situar lo más próximos posibles a cero. Como es lógico, al ser esta ecuación desarrollada en grupos en individuos con insuficiencia renal la ecuación se comporta clínicamente de forma aceptable para valores entre 0,60 pero hay demasiada dispersión de resultados a partir de 60. Además este hecho se encuentra respaldado por un problema añadido de la estandarización de la creatinina que tiene mayor impacto, con lo cual le confiere todavía más variabilidad a estos niveles de filtrado glomerular.

¿Por dónde pasa el futuro? El futuro, ya lo han dicho repetidas veces a lo largo de la tarde, pasa inevitablemente por mejorar la calidad de la medida de creatinina, y para ello ya están puestas en marcha muchas iniciativas, una única iniciativa internacional que está intentando globalizar todo y además, pero no solamente la estandarización, mejorar la imprecisión, mejorar la susceptibilidad de interferencias, la estandarización sólo es una parte del problema. También pasa por desarrollar nuevas ecuaciones con una creatinina de mejor calidad y en poblaciones distintas en insuficiencia renal.

El objetivo pasa también por conseguir implementar estas recomendaciones. Para ello este grupo de trabajo ha llevado a cabo diversas iniciativas, unas divulgativas intentando participar en la manera que no sea posible en todos aquellos actos a los que se nos invitaba, haciendo publicaciones, y en lo cual queremos agradecer a la Sociedad Española de Nefrología la facilidad que ha dado y el hecho de que haya hecho en ediciones abreviadas y en facsímil del documento de consenso. El documento también es de libre acceso en las webs de ambas sociedades, está publicado en las revistas oficiales de las mismas, y en marzo del 2006 hicimos una encuesta para valorar el grado de implementación o qué eran las barreras de implementación para las ecuaciones. Esta encuesta mostraba poca... en marzo del 2006, creo que menos del 6% de los laboratorios que nos contestaron que eran sobre unos setenta y algo, menos del 5% tenían implementadas las ecuaciones, se trataba de ver cuáles eran los problemas, porque algunos de los problemas se encontraban problemas informáticos. Es idea nuestra también volver a repetir esta ecuación para continuar monitorizando un poco cuáles son las dificultades y cuáles son los problemas que se va encontrando la gente.

Y, por último, decir que nosotros creemos y estamos convencidos de que el abordaje, la mejora de la detección de la enfermedad renal crónica pasa inevitablemente por un abordaje multidisciplinar de la enfermedad, y en este sentido agradecer a la Presidente de la S.E.N., el doctor de Francisco, que ha tenido una visión muy clara sobre este tema y que siempre ha tendido una mano a la Sociedad Española de Química Clínica para que participásemos. Muchas gracias.